隨著我國(guó)老齡化的加速，50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率高達(dá)19.2%。北京航空航天大學(xué)大數(shù)據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)療高精尖中心的王曉剛團(tuán)隊(duì)及其合作團(tuán)隊(duì)跨界協(xié)作的最新研究成果，為眾多骨質(zhì)疏松患者帶來了福音。該成果“The long noncoding RNA lnc-ob1 facilitates bone formation by upregulating Osterix in osteoblasts ”（成骨細(xì)胞中的lnc-ob1上調(diào)Osterix促進(jìn)骨形成）于北京時(shí)間2019年4月8日在線發(fā)表在了《Nature Metabolism》上，這是該雜志首次以中國(guó)學(xué)者為通訊單位發(fā)表的研究類論文。

王曉剛，研究員。長(zhǎng)期從事骨退行性病變精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。近年來建立起一套完整的核酸藥物靶點(diǎn)篩選—核酸藥物細(xì)胞特異性遞送—核酸靶點(diǎn)轉(zhuǎn)化應(yīng)用的研究體系。作為通訊/第一作者發(fā)表SCI論文28篇，代表性論文發(fā)表在Nature Medicine、Nature Metabolism、ACS Nano、Nature Communications、JBMR等國(guó)際權(quán)威刊物（全部在國(guó)內(nèi)完成），獲2017年基金委優(yōu)青項(xiàng)目資助。

生物學(xué)新晉熱門領(lǐng)域劍指醫(yī)學(xué)瓶頸

骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展和成骨細(xì)胞的活性密切相關(guān)，研究顯示成骨細(xì)胞能力下降是骨質(zhì)疏松發(fā)病的主要原因之一。目前應(yīng)用于臨床唯一高效促進(jìn)成骨細(xì)胞功能、加速骨形成藥物是甲狀旁腺激素（簡(jiǎn)稱PTH），但該藥物存在著兩年使用時(shí)限、治療骨折效果有限、潛在骨肉瘤風(fēng)險(xiǎn)等弊端。所以，骨形成藥物的開發(fā)“瓶頸”急需新的策略來解決。

為了尋找新的骨質(zhì)疏松潛在治療方案，王教授及其團(tuán)隊(duì)將目光投向了長(zhǎng)非編碼RNA (IncRNA)領(lǐng)域。作為生物體內(nèi)數(shù)量最多的RNA類型，越來越多的IncRNA被發(fā)現(xiàn)可以影響細(xì)胞的功能、器官的發(fā)育以及多種疾病的發(fā)生發(fā)展。但是IncRNA在疾病中的功能和作用機(jī)制目前尚不明確。IncRNA雖被證明在體外研究系統(tǒng)中參與了成骨細(xì)胞的成熟和其前體細(xì)胞-間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化，但是否能在體內(nèi)影響骨代謝、調(diào)節(jié)骨形成還不清楚。能否在眾多的候選IncRNA中發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)促進(jìn)成骨的保守性lncRNA分子，進(jìn)而將lncRNA作為骨質(zhì)疏松癥干預(yù)的潛在靶點(diǎn)，是本領(lǐng)域亟待解決的問題。這也成為了王教授團(tuán)隊(duì)科學(xué)研究的主攻的方向。

多方合作，攻堅(jiān)克難

研究涉獵范圍較廣，具體涉及到大數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)錄組學(xué)、分子生物學(xué)等學(xué)科，是我國(guó)三個(gè)優(yōu)青團(tuán)隊(duì)精誠(chéng)合作、聯(lián)合攻關(guān)的結(jié)果。其中暨南大學(xué)的張弓教授解決了候選靶點(diǎn)篩選的難題；同濟(jì)大學(xué)的孫瑤教授系統(tǒng)而完善地評(píng)價(jià)了基因工程小鼠的骨表型；我校王曉剛教授擅長(zhǎng)骨病理生理學(xué)、分子細(xì)胞生物學(xué)、動(dòng)物遺傳學(xué)和藥物遞送載體構(gòu)建，找到了恰當(dāng)?shù)募膊∵^程和關(guān)鍵的研究對(duì)象，并深入探討了藥物發(fā)揮作用的機(jī)制，構(gòu)建了成骨靶向的藥物遞送載體，實(shí)現(xiàn)了藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、驗(yàn)證和應(yīng)用的骨質(zhì)疏松精準(zhǔn)治療。

研究的關(guān)鍵——發(fā)現(xiàn)lnc-Ob1是一個(gè)艱難曲折的過程。團(tuán)隊(duì)希望找到成骨細(xì)胞特異性的靶點(diǎn)分子，從根本上增加骨量對(duì)抗骨質(zhì)疏松。為此，團(tuán)隊(duì)使用小鼠和人的BMSCs（bone marrow stem cells，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞）分化模型，利用鏈特異性建庫(kù)技術(shù)對(duì)分化前后的細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄本超高深度測(cè)序，獲得了600余G的原始數(shù)據(jù)（相當(dāng)于一般測(cè)試的200倍數(shù)據(jù)量），然后利用團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的FANSe3算法進(jìn)行分析。通過對(duì)這些差異表達(dá)的lncRNA基因在序列相似性、時(shí)序表達(dá)、基因組織等多方面進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)估，課題組鑒定到一個(gè)人和小鼠成骨細(xì)胞中都特異性上調(diào)的lncRNA分子（命名為lnc-Ob1/lnc-OB1）。進(jìn)一步研究表明，在老年人成骨細(xì)胞中l(wèi)nc-OB1的表達(dá)發(fā)生增齡性下調(diào)；去卵巢和老年小鼠成骨細(xì)胞中l(wèi)nc-Ob1的表達(dá)也發(fā)生顯著下調(diào)。如上結(jié)果提示lnc-Ob1很可能與骨形成有密切關(guān)系，并且在骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展過程中有重要的調(diào)控作用，這將為治療骨質(zhì)疏松提供一種潛在的新方案。

相比甲狀旁腺激素PTH，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的lnc-Ob1是一個(gè)成骨細(xì)胞特異性表達(dá)的分子，對(duì)其他組織細(xì)胞的作用很弱，運(yùn)用團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的成骨細(xì)胞靶向遞送技術(shù)，可以把副作用降到很低的水平。此外，團(tuán)隊(duì)從全新的角度深入發(fā)掘藥物靶點(diǎn)，將對(duì)人類疾病的治療帶來革命性的促進(jìn)作用。

家國(guó)情懷，服務(wù)社會(huì)

為了讓研究成果盡快投入臨床，團(tuán)隊(duì)下一步工作的關(guān)鍵點(diǎn)和難點(diǎn)將分析基于lnc-OB1靶向基因治療的安全性。同時(shí)，lncRNA是一座生物醫(yī)學(xué)研究的富礦，團(tuán)隊(duì)還將對(duì)此前研究中發(fā)現(xiàn)的大量候選分子進(jìn)行深入研究與驗(yàn)證。王教授強(qiáng)調(diào)，只有在確保安全性的前提下，優(yōu)異的療效才是有意義的。骨質(zhì)疏松作為老年退行性疾病，可以延緩而不能逆轉(zhuǎn)。但是盡量降低骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生概率，提高骨質(zhì)疏松患者的生活質(zhì)量，是醫(yī)學(xué)工作者應(yīng)該努力的方向。

高度重視患者需求，與王教授強(qiáng)烈的家國(guó)情懷和社會(huì)責(zé)任感密不可分。作為一名土生土長(zhǎng)的本國(guó)學(xué)者，他一直希望課題組的同學(xué)能為祖國(guó)的發(fā)展奉獻(xiàn)力量。面對(duì)當(dāng)前絕大多數(shù)藥物被國(guó)外壟斷給國(guó)家?guī)砭薮筘?fù)擔(dān)的情況，他深感痛心。他熱切地表示科研工作者在正視國(guó)際差距的同時(shí)，也應(yīng)該有民族自信心。“我們的硬件平臺(tái)已經(jīng)不比國(guó)外實(shí)驗(yàn)室差，我們需要一種胸懷天下，堅(jiān)持不懈的精神，立足國(guó)內(nèi)，做北航特色的精準(zhǔn)醫(yī)療，積極融入學(xué)校發(fā)展的大趨勢(shì)，努力成為生物醫(yī)藥產(chǎn)學(xué)研發(fā)展的弄潮兒。”

文案：李欣欣 設(shè)計(jì)：楊彥卓

特別鳴謝：數(shù)據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)療高精尖中心

出品：北航門戶網(wǎng)站總編總監(jiān)工作室

投稿：geoos@buaa.edu.cn